Andrógenos y AROMATASA
Efectos de estrógeno en la mama puede ser el resultado de cualquiera de los niveles circulantes de estradiol o estrógenos producidos localmente. P450 aromatasa cataliza la conversión de los esteroides C19, androstenediona, testosterona, y 16-un-hydroxyandrostenediona a estrona, estradiol -17 βand el estriol. Como tal, un exceso de sustrato o un aumento de la actividad de la enzima puede aumentar las concentraciones de estrógeno y por lo tanto iniciar la cascada de desarrollo de mama en mujeres y hombres.Por ejemplo, en las formas más completas de síndromes de insensibilidad a los andrógenos en pacientes de sexo masculino genéticamente (XY), el exceso de andrógenos aromatiza en estrógeno que resulta en no sólo la ginecomastia, sino también una apariencia femenina fenotípica. Además, los efectos biológicos de la sobreexpresión de la enzima aromatasa en mujeres y hombres ratones transgénicos para el gen de la aromatasa resultado en aumento de la proliferación de mama. En los transgénicos hembra, sobre la expresión de la aromatasa promueve la inducción de cambios hiperplásicos y displásicas en el tejido mamario. Más de expresión de la aromatasa en los transgénicos machos causó un aumento en el crecimiento mamario y cambios histológicos similares a ginecomastia, un aumento de receptores de estrógeno y progesterona y un aumento en los factores de crecimiento derivados tales como el TGF-beta y bFGF (25). Curiosamente, el tratamiento con un inhibidor de aromatasa conduce a la involución de la glándula fenotipo de mamífero (42). Por lo tanto, aunque los andrógenos no estimulan el desarrollo del pecho directamente, pueden hacerlo si así lo aromatiza en estrógeno. Esto ocurre en los casos de exceso de andrógenos o en pacientes con aumento de la actividad de la aromatasa.
FISIOLÓGICO GINECOMASTIA
Ginecomastia, desarrollo de mamas en los hombres, puede ocurrir normalmente en tres fases de la vida. La primera se produce poco después del nacimiento, tanto en hombres como en mujeres. Esto es causado por los altos niveles de progesterona y de estradiol producida por la madre durante el embarazo, lo que estimula el tejido de mama recién nacido. Puede persistir durante varias semanas después del parto y puede causar secreción del seno leve llamada "leche de bruja" (64). La pubertad es la segunda situación en la que se puede producir ginecomastia fisiológica. De hecho, hasta el 60% de los niños tienen ginecomastia detectable a los 14 años. A pesar de que es en su mayoría bilaterales, a menudo es asimétrica y puede ocurrir de manera unilateral. Ginecomastia puberal suele desaparecer dentro de los 3 años de inicio (64).
El tercer grupo de edad en el que la ginecomastia se ve con frecuencia es durante la edad avanzada (> 60 años). Aunque los mecanismos exactos por los que esto puede ocurrir no han sido completamente aclarada, la evidencia sugiere que puede derivarse del aumento de actividad de la aromatasa periférica secundaria para el aumento de la grasa corporal total, junto con hipogonadismo leve asociada con el envejecimiento. Por ejemplo, los investigadores han demostrado que el aumento de los niveles de estrógenos urinarios en individuos obesos, y han demostrado la expresión de aromatasa en el tejido adiposo (52).Por lo tanto, como la ginecomastia de la obesidad, la ginecomastia de envejecimiento puede dar como resultado en parte del aumento de la actividad de la aromatasa, causando un aumento en la conversión de andrógenos a estrógenos (9). Por otra parte, no sólo hace aumentar la grasa corporal total con la edad, pero puede haber un aumento en la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo ya presente, el aumento de estrógenos circulantes aún más. SHBG aumenta con la edad en los hombres. Dado que la SHBG se une estrógeno con menos afinidad que la testosterona, el estradiol biodisponible al cociente de testosterona biodisponible puede aumentar en el hombre mayor obesos. Por último, los pacientes de edad avanzada pueden tomar múltiples medicamentos asociados con ginecomastia. Un estudio de cohortes sugiere cuenta medicamentos durante al menos parcialmente 80% de los casos (32).
PATOLÓGICA GINECOMASTIA
ESTROGENO MAYOR
Desde el desarrollo de tejido mamario en los hombres se produce de una manera análoga a la de las hembras, las mismas hormonas que afectan el tejido de mama femenino pueden causar ginecomastia. Los testículos secretan sólo 6-10 mg de estradiol y 2,5 mg de estrona por día. Puesto que esto sólo comprende una pequeña fracción de los estrógenos en circulación (es decir, 15% de estradiol y de estrona 5%), el resto de estrógeno en los hombres se deriva de la extraglandular aromatización de testosterona y androstenediona a estradiol y estrona (45). Por lo tanto, cualquier causa de exceso de estrógenos de la sobreproducción de aromatización periférica de andrógenos puede iniciar la cascada de desarrollo de los senos.
TUMORES
Los tumores testiculares pueden conducir a un aumento de los niveles de estrógeno en la sangre por: sobreproducción de estrógenos, la sobreproducción de andrógenos con aromatización en la periferia a los estrógenos, y por secreción ectópica de gonadotropinas que estimulan lo contrario las células normales de Leydig. Los tumores que causan una producción excesiva de estrógenos representan una causa poco frecuente pero importante de exceso de estrógenos. Ejemplos de tumores que secretan estrógeno incluyen: tumores de células de Leydig, tumores de células de Sertoli, tumores de células de la granulosa y los tumores suprarrenales.
Los tumores de células intersticiales, o tumores de células de Leydig constituyen el 1% -3% de todos los tumores testiculares. Por lo general, ocurren en hombres entre las edades de 20 y 60 años, aunque hasta el 25% de ellos se producen antes de la pubertad. En los casos en prepúberes, precocidad isosexual, el rápido crecimiento somático, y el aumento de la edad ósea con elevación de la testosterona sérica y los niveles de 17-cetosteroides urinarios son las características que presentan. En los adultos, los niveles elevados de estrógeno junto con una masa testicular palpable y la ginecomastia sugiere un tumor testicular. Aunque en su mayoría benignos, los tumores de células de Leydig pueden ser malignos y metástasis en los pulmones, el hígado y los ganglios linfáticos retroperitoneales (24, 59).
Los tumores de células de Sertoli comprenden menos del 1% de todos los tumores testiculares y se presentan en todas las edades, pero una tercera parte han ocurrido en pacientes menores de 13 años, por lo general en niños menores de 6 meses de edad. A pesar de que surgen en los niños pequeños, por lo general no producen efectos endocrinos en los niños. Una vez más, las mayorías son benignos, pero hasta el 10% son malignos. La ginecomastia se produce en un tercio de los casos de tumores de células de Sertoli, presumiblemente debido a un aumento de la producción de estrógenos (59).
Los tumores de células granulosas, que ocurren muy raramente en los testículos, también pueden producir en exceso de estrógenos. De hecho, sólo once casos han sido reportados con ginecomastia como una forma de presentación en la mitad de ellos (46).
Los tumores de células germinales son el cáncer más común en hombres entre las edades de 15 y 35 años. Se dividen en seminomatosos y no seminomatosos subtipos e incluyen el carcinoma embrionario, el carcinoma del saco vitelino, coriocarcinoma y teratoma. Elevada alfa fetoproteína (AFP) y la función de β-HCG como marcadores fiables en algunos tumores.Como resultado del aumento de la HCG, actuando de manera análoga a la LH para estimular el receptor de LH de células de Leydig, la producción testicular de estrógeno también se incrementa, lo que, a su vez, puede causar ginecomastia. Aunque los tumores de células germinales se originan generalmente en los testículos, también se pueden originar extra-gonadally, específicamente en el mediastino. Estos tumores extragonadales también poseen la capacidad de producir β-HCG, pero deben ser diferenciados de una multitud de otros tumores como carcinomas de células grandes de pulmón que se puede sintetizar ectópico β-HCG (50).
Algunos neoplasmas que sobreproducen estrógenos también poseen hiperactividad aromatasa. Los tumores de células de Sertoli en los niños con síndrome de Peutz-Jeghers, una enfermedad autosómica dominante caracterizada por máculas pigmentadas en los labios, la poliposis gastrointestinal y tumores hormonalmente activos en hombres y mujeres, por ejemplo, han demostrado en repetidas ocasiones la hiperactividad aromatasa, dando lugar a la ginecomastia, el crecimiento rápido y edad ósea avanzada, características de presentación (16, 29, 76). Feminización de los tumores de células de Sertoli con una mayor actividad de la aromatasa también se puede ver en el complejo de Carney, una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por mixomas cardiacos, la pigmentación cutánea, nódulos suprarrenales y hipercortisolismo. Aparte de los tumores sexo-espinal, carcinoma hepatocelular fibrolamelar También se ha demostrado que poseen actividad de la aromatasa ectópico, ocasionando la ginecomastia severa en dos s niño (2, 51). Además, los tumores suprarrenales pueden secretar el exceso de dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de DHEA (DHEA) y androstenediona, que luego puede ser aromatizada periféricamente al estradiol.
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